Впервые мировой премьере Mercedes-Benz класса S W220 был представлен в августе 1998 года, а спустя два месяца началось массовое производство. Всего было выпущено около 485 тысяч машин этой модели. W220 заменил предыдущую модель W140, причем радикально изменившись из роскошно-помпезного автомобиля до более компактного и экономного. В новой 220-ой модели изменился стайлинг, который стал более округленным без резкой угловатости, ее вес уменьшился почти на триста кг, длина стала короче на 1,2 м.

С новейшей технологией под названием Common Rail для дизельных моторов значительно уменьшился расход топлива, т.к. модель W220 S320 CDI изначально имела турбодизель ОМ 613 с 3222 см? объемом и мощностью 194 л.с. Еще выпускался S400 CDI, в котором был турбодизель ОМ628 с 3996 см? объемом, мощностью 247 л.с.

220-й Мерседес прославился своей технической насыщенностью - он был буквально напичкан компьютерами и электроникой, что в свою очередь приносило высокий комфорт и удовольствие водителю и пассажирам. Так, зеркала заднего вида при ярком освещении фар сзади идущей машины затемнялись автоматически дабы не ослепить водителя. На внешних зеркалах имелась система подогрева против конденсации. Еще W220 имела систему бесключевого зажигания и входа, систему контроля климата с полной автоматизацией. А с помощью системы COMAND были доступны функции навигации (GPRS), телефонии, телевиденья и аудио.

С появлением модели W220 Мерседес утратила элитный сегмент покупателей на рынке продаж, тем более после выпуска конкурентом BMW E65/E66. Спросом W220 пользовался в основном у высшего слоя среднего класса. В 2002 году Mercedes-Benz W220 обновляет внешний вид - перёд автомобиля становиться более аэродинамическим, добавляются новые задние фонари, а также модернизируется электронику и добавляются новые двигатели.

Хотя в 2005 году W220 был снят с производства и заменен моделью W221 S-класса, эта модель получила огромное количество как поклонников так и противников. Споры о том, что своей 220-ой моделью Мерседес опустился из элитного общества автомобилей до среднего, до сих пор продолжаются. Даже несмотря на то, что 220-й сегодня остается одним из самых мощных автомобилей класса S-класса. Но самым главным минусом 220-го Мерседеса является долгий и недешёвый ремонт сложной и непонятной аппаратуры и электроники, что для многих может стать головной болью.